肺动脉压缩机代谢，一个新的角度

呼吸系统腹腔高热(PAH)的特质是呼吸系统血流动力学和静脉湿润调控受损。新陈巨噬细胞内和动物高能量学的变动越来越被视为是PAH的普遍特质，因为在患者的呼吸系统和心脏、该结核病的分子生物学以及患者的呼吸系统来源的巨噬细胞中都都找到了巨噬细胞内显现出异常。核糖体是动物高能量学、合成酶捷径和巨噬传导传导过程中都重要的初级巨噬细胞器，在复杂的、整体的巨噬细胞内捷径中都起着重要的调控作用。本文综述了与PAH病理静脉表型之外的巨噬细胞内捷径的变动，还包括催化反应和硫乙酸、胆固醇硫乙酸、谷氨酰胺分解、精氨乙酸巨噬细胞内、一碳巨噬细胞内、还原和硫乙酸巨噬细胞环境、三衍动物重复的显现出异常，以及PAH之外的核和核糖体突变对巨噬细胞内的阻碍。洞察PAH潜在的巨噬细胞内机制为设计治疗患者的新疗法透过了重要的知识。

呼吸系统腹腔高热 (PAH) 是一种严重阻碍女性的短暂性染病性结核病，其特质是呼吸系统血流动力学和静脉湿润的调控受损，其中都右心室衰竭引染病亡。 PAH 的临床定义是经常性时呼吸系统腹腔压力>20 mmHg，世界呼吸系统腹腔高热研讨 (WSPH) 将其分作五类。本研究重点关切第 1 类结核病，还包括特发性、遗传性、药物和毒素诱导的 PAH，以及与结缔组织结核病和先天性脑溢血之外的 PAH。在病理上，PAH 被定义为呼吸系统腹腔全静脉病症，因为在所有三种类型的呼吸系统腹腔（弹性、四肢肉和非四肢肉）以及腹腔的所有巨噬细胞类型（还包括内皮细胞巨噬细胞和平滑四肢巨噬细胞）中都都找到显现出异常。在 PAH 呼吸系统中都可见的丛状病症由游离性内皮细胞巨噬细胞组成，仅显现出在呈圆形 200 μm 的四肢腹腔或多支四肢腹腔中都。由于阻碍性呼吸系统全静脉病症引致呼吸系统静脉阻力 (PVR) 提升，引致短暂性右心室衰竭。

图 1 (a) 呼吸系统和心脏巨噬细胞内概述。通过催化反应升华为乙酸和乳乙酸。乙酸可进一步升华为乙基辅酶 A（乙基辅酶 A）以进入三衍动物 (TCA) 重复。胆固醇通过β-硫乙酸透过乙基辅酶A。一碳巨噬细胞内所需的丝氨乙酸和甘氨乙酸是合成酶之外的，可用于透过乙酸。谷氨酰胺升华为乙基和 α-酮丝氨乙酸 (α-KG)，通过谷氨酰胺分解为 TCA 重复透过燃料。一硫乙酸氮 (NO) 由内皮细胞一硫乙酸氮合酶 (eNOS) 在呼吸系统中都升华成。精氨乙酸是 eNOS 和精氨乙酸酶 (ARG) 的底物。核糖体精氨乙酸酶 2 (ARG2) 将精氨乙酸分解为鸟氨乙酸，从而透过乙基和 α-KG。还原和硫乙酸 (REDOX) 环境阻碍巨噬细胞基本功能和新陈巨噬细胞内。（b）呼吸系统腹腔高热（PAH）中都的显现出异常呼吸系统静脉系统模型，还包括丛状病症和肥厚的右心室以及PAH呼吸系统中都内皮细胞巨噬细胞病症的组织病理。 (b, i) 八方的层状内膜病症，阻碍了呼吸系统静脉。（b,ii）丛状病症静脉腔内衬的游离性内皮细胞巨噬细胞中都的CD31阳性染色。

核糖体是一种非凡的巨噬细胞器，它整合了高能量升华成、合成酶捷径和信号转导。位于核糖体中都的自营依赖于巨噬核糖体反应和/或分子。在巨噬核糖体中都也找到了一些核糖体捷径。考量了与 PAH 之外的七种主要巨噬细胞内捷径，还包括和胆固醇硫乙酸、谷氨酰胺分解、精氨乙酸巨噬细胞内、一碳巨噬细胞内、还原和硫乙酸 (REDOX) 反应、三衍动物 (TCA) 重复和电子传递末端（ETC）。

TCA 重复是

(a) 核糖体中都所有巨噬细胞内捷径的中都心枢纽，

(b) 依靠生命高能量升华成所前提的，以及

(c) 巨噬细胞合成酶基本功能所前提的，其中都 TCA 诱导信号转导和调控巨噬细胞基本功能。促进 TCA 重复的是乙基辅酶 A（乙基辅酶 A）通过催化反应从和胆固醇通过 β-硫乙酸和 α-酮丝氨乙酸（α-KG）从乙基和精氨乙酸衍生。活性氧 (ROS) 是硫乙酸磷乙酸化的副产物，在巨噬细胞的 REDOX 稳态中都正因如此。核糖体中都的一碳巨噬细胞内透过甲基，用于合成巨噬细胞和组织的前提成分，以依靠人类所有益和身体修补的一致性（图 2）。以下捷径的详细信息确认了核糖体对人类所有益和 PAH 病理动物化学的阻碍程度。

图 2 PAH 巨噬细胞内捷径的变动。 (a) 排泄和催化反应，(b) 胆固醇排泄和硫乙酸，(c) 谷氨酰胺排泄和谷氨酰胺分解，(d) 精氨乙酸巨噬细胞内，(e) 一碳巨噬细胞内，以及 (f) REDOX。这条线描绘成了在核糖体中都找到的那些分子和反应。一些蛋白质，例如 SOD1 和 eNOS，位于核糖体和巨噬核糖体中都。

在人类所 PAH 和 PH 分子生物学中都找到巨噬细胞内显现出异常。 PAH 巨噬细胞内的关键图标还包括方向移动催化反应、提升谷氨酰胺依靠和一碳巨噬细胞内，以及减少胆固醇硫乙酸。 ROS 分解成的提升和 TCA 重复的变化不太可能有助于 HIF 稳定，促进所见的巨噬细胞内变化。精氨乙酸巨噬细胞内将 NO 的升华成和 TCA 重复密切联系起来，在将结核病的静脉收缩表型与巨噬细胞内显现出异常密切联系起来多方面起着关键作用。 PAH 的巨噬细胞内表型是游离巨噬细胞（如肝癌）的特质。因此，用于靶向肝癌巨噬细胞内的疗法不太可能与消除 PAH 静脉巨噬细胞过度游离有关。

体液和体外研究巨噬细胞内捷径、分子动物化学和底物可用性和依靠的相互密切联系是困难的。新的动物信息学方法，还包括基因组学、转录组学、动物信息学、巨噬细胞内组学、网络分析和系统动物化学，是全面性洞察计算机巨噬细胞内的说服力方法。大数据和计算模型将透过方法，可以通过这些方法消除 PAH 巨噬细胞内显现出异常如何持续发展的问题，并确认哪些捷径是平庸的治疗目标。

虽然针对 PAH 中都静脉扩张剂-静脉收缩剂失衡的传统意义疗法提升了生存率，但它们不足以治愈这种结核病。充份洞察结核病过程中都 PAH 的核糖体液分泌和巨噬细胞内显现出异常是开发治疗方法正因如此的下一步。

评论出处：

Xu W. Metabolism in Pulmonary Hypertension. Annu Rev Physiol. 2021 Feb 10;83:551-576. DOI: 10.1146/annurev-physiol-031620-123956. PMID: 33566674.