EBioMedicine：基因表达内质网蛋白质氧化折叠通路治疗宫颈癌新策略

近日，《柳叶刀》旗下EBioMedicine 杂志在线发表了来自里面国科学院生物物理研究工作所的研究工作论文“Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer”。该研究工作推测了专责线粒体酶降解接合的主要通路在宫颈癌发生里面起最主要依赖性，破坏该通路力图直接选择性宫颈癌进展。宫颈癌是一种在女性里面发病率和死亡率均排在前十名的恶性。尽管宫颈癌疫苗从未在预防宫颈癌方面起最主要依赖性，但在此之前的治疗手段仍主要为疗程、放疗和抗生素。这些手段的效用和副依赖性较大，病者穴居质用量也有待提极低。因此新颖治疗手段、探寻直接靶标成为亟待解决的难题。肿瘤有旺盛的生命社会活动和失控的落叶势头，其酶的合成和精制也异常活跃。许多细胞因子和膜受体分子都含硫二硫键，所需通过分泌除此以外经过降解接合。在细胞线粒体里面，酶降解接合的主要通路由巯基降解酶Ero1α和酶二硫键异构酶PDI构成。PDI专责催化底物抗原里面二硫键的形成，而Ero1α则专责为PDI 提供者上游降解力，这一反复消耗O2，同时产生H2O2。该研究工作首先通过检测诊断抽样及组织芯片里面Ero1α的抗原表达，推测Ero1α在宫颈癌里面微小上调，其表达用量与宫颈癌的恶性程度红褐色正涉及，与病者预后红褐色负涉及。在宫颈肿瘤系HeLa里面将ERO1ADNA敲除后，肿瘤的落叶反应速度微小减慢，迁移和蹂躏能力也下降，在小鼠皮下成瘤的能力也也微小减弱，这一现像可通过H2O2-涉及的上皮间充质转化(EMT)程序实现。随后，通过定时突变、意念测定以及抗原互作等试验，研究工作者推测Ero1α与其下游的两人抗原PDI相互依赖性的关键肽链为Ero1α的101位缬氨酸肽链(Val101)，该肽链特异地识别PDI的催化结构域。突变该肽链在此之后，Ero1α-PDI相互依赖性被破坏、两者复合物减少、Ero1α的降解酶意念下降。表达Ero1αVal101突变体的HeLa细胞也红褐色现落叶减缓、迁移和蹂躏能力也下降以及小鼠皮下成瘤能力也降低的表现型。该研究工作首次将酶降解接合与宫颈癌联系起来，并揭示了其分子程序。鉴于Ero1α和PDI在许多癌症里面均极低表达，该工作从表达方式上证明开发靶向Ero1α-PDI互作GUI的药物有望作为选择性落叶和癌症发生的新策略。完整出处：Yini Zhang，et al.Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer.EBioMedicine.February 27， 2019