Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ提高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的绝症，其特征是蛋白除此以外斑块含有淀粉样肽β（Aβ）和由神经tau肽构成的蛋白内缠结。尽管我们对病因必要的理解有所增加，但是通过核酸Aβ或其从淀粉样样前质肽（APP）中都加工来治疗法AD的方法在大型动物数学方法中都并未微小的更进一步。因此，最近对病因必要和治疗法的发展的揭示主要集中都在tau。AD的各个方面可以在神经中都暗示人类APP的肠道数学方法中都完成数学数学方法。APP基因工程肠道显出为淀粉样斑块的完成性沉积。

我们以前现在断定，基因座抗原tau线粒质可以抑制淀粉样肽β（Aβ）诱导的危险性信号。突触后有丝分裂原激活肽（MAP）激酶p38γ介导了苏氨酸-205（T205）上tau的基因座抗原线粒质。使用基因治疗法的方法，我们利用这种神经确保必要来改善两种Aβ依赖的AD肠道数学方法在中都叶失忆缺失前期的失忆。tau中都核酸T205的突触后激酶p38γ活性的增加增大了有症状的Aβ诱发的AD数学方法的失忆缺失。用野生型人tau或线粒质缺失tau T205A完成的重组实验断定，T205剪裁对于p38γ的下游效应至关重要，p38γ可以防止APP基因工程肠道的失忆障碍。此除此以外，对肠道Mapt基因中都T205碱基的基因组编辑断定，内源性tau中都的单侧单链对APP基因工程AD肠道的失忆缺失不具关键性的调节作用。在暗示非致病性tau的tau基因工程肠道数学方法中都，通过基因p38γ缺失消除p38γ活性的确保作用，使tau不具危险性，并引致人类Aβ缺失时失忆功能性破损。因此，我们认为，调节神经p38γ的活性是一种内在的tau依赖性治疗法方法，可以增强中都叶绝症高血压的破损认知。

方法：从视网膜组织中都分离突触质的方法如前所述。简单地说，使用可先冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇烟草蛋白酶中都均匀立质化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将表面再度水滴在烟草蛋白酶中都并最后离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，最后离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将表面再度水滴在烟草蛋白酶中都，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再度水滴在5%的Ficoll中都，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集界面（突触质），在5%的Ficoll中都乙醇，45°C下离心，收集上清液（非突触）并在pH8蛋白酶中都温水凝固并再度水滴在pH8蛋白酶中都，从而构成背的突触质裂解物。在制备常用肽质索科利夫卡的容器之前，测定并不相同组分的肽质浓度。

综上所述，我们的研究结果显示，通过突触后激酶p38γ核酸基因座抗原tau线粒质是一种潜在的治疗法方法，可减轻现有Aβ诱导的AD肠道数学方法的失忆障碍。通过基因治疗法载质增加p38γ的活性是安全的，并且并未促进tau病理学扭曲，都有在高tau水平完全。最后，我们发现p38γ在缺失高Aβ水平的完全限制了tau依赖性失忆损伤，支持p38γ对tau危险性的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).